从临床验方到科学机制: 多技术联合解析专利中药复方治疗胃食管反流病的药效物质基础与作用通路

正婷; 黄开月; 李嘉言; 王凤云; 唐旭东; 吕林

doi:10.12404/j.issn.1671-1815.2600593

科学技术与工程 ›› 2026, Vol. 26 ›› Issue (22) :9351-9365 DOI: 10.12404/j.issn.1671-1815.2600593

从临床验方到科学机制: 多技术联合解析专利中药复方治疗胃食管反流病的药效物质基础与作用通路

正婷 ¹^,² ,
黄开月 ¹^,² ,
李嘉言 ¹^,² ,
王凤云 ¹ ,
唐旭东 ¹ ,
吕林 ¹^,^*

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From Clinical Empirical Prescription to Scientific Mechanisms: Multi-technology Integration Elucidates Pharmacodynamic Material Basis and Action Pathways of Patented Chinese Herbal Compound for Gastroesophageal Reflux Disease

ZHENG Ting ¹^,² ,
HUANG Kai-yue ¹^,² ,
LI Jia-yan ¹^,² ,
WANG Feng-yun ¹ ,
TANG Xu-dong ¹ ,
LÜ Lin ¹^,^*

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摘要

运用数据挖掘、网络药理学、分子对接方法,解析国家授权中药专利复方治疗胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)的配伍规律及作用原理。从国家知识产权局专利库筛选GERD中药治疗专利复方,借助Excel 2021、SPSS Statistics 26.0及SPSS Modeler 18.0进行频数统计、关联规则挖掘与系统聚类分析,总结用药特征并提取核心药组;进一步通过网络药理学探究核心药组治疗GERD的活性成分及靶点,结合分子对接验证结合活性。共纳入143项GERD中药专利复方,涵盖238种中药,高频用药集中于补虚药、理气药及清热药,前7位为甘草、黄连、半夏、柴胡、海螵蛸、吴茱萸、陈皮,药性以寒为主,苦辛甘居多,主归脾、胃、肺、肝经;关联规则识别出吴茱萸-柴胡-黄连-枳壳、枳壳-黄连-吴茱萸、代赭石-枳壳-柴胡等药物组合,聚类分析获得黄连-吴茱萸-柴胡-枳壳-代赭石-半夏-海螵蛸-甘草-陈皮、厚朴-瓦楞子等6类新聚类,确定吴茱萸-柴胡-黄连-枳壳为核心药物组合;网络药理学揭示该药组含槲皮素、小檗碱、黄柏酮等活性成分,作用于HIF1A、TNF、BCL2等关键靶点,调控IL-17、Th17细胞分化等通路;分子对接证实黄柏酮MOL013352与MTOR结合能最优。GERD中药专利复方以补虚理气、清热制酸为治则,吴茱萸-柴胡-黄连-枳壳核心药组通过干预MTOR等靶点,调控IL-17、Th17细胞分化等信号通路发挥治疗效应。

Abstract

Data mining, network pharmacology, and molecular docking methods were employed to elucidate the compatibility patterns and mechanisms of action of nationally authorized patented Chinese herbal compound formulas in the treatment of GERD (gastroesophageal reflux disease). Chinese herbal patent formulas for GERD treatment were retrieved from the National Intellectual Property Administration patent database. Frequency statistics, association rule mining, and systematic cluster analysis were performed using Excel 2021, SPSS Statistics 26.0, and SPSS Modeler 18.0 to summarize medication characteristics and identify core herb combinations. Network pharmacology was then applied to explore the active ingredients and targets of the core herb combination in GERD treatment, followed by molecular docking to verify binding activity. A total of 143 patented Chinese herbal formulas for GERD were included, involving 238 Chinese herbs. High-frequency herbs were mainly tonifying herbs, qi-regulating herbs, and heat-clearing herbs. The top seven herbs were Gancao, Huanglian, Banxia, Chaihu, Haipiaoxiao, Wuzhuyu, and Chenpi. The herb properties were predominantly cold, with bitter, pungent, and sweet flavors dominating, mainly associated with the spleen, stomach, lung, and liver meridians. Association rules identified herb combinations such as Wuzhuyu-Chaihu-Huanglian-Zhiqiao, Zhiqiao-Huanglian-Wuzhuyu, and Daizheshi-Zhiqiao-Chaihu. Cluster analysis yielded six new clusters, including Huanglian-Wuzhuyu-Chaihu-Zhiqiao-Daizheshi-Banxia-Haipiaoxiao-Gancao-Chenpi and Houpo-Walengzi. The combination Wuzhuyu-Chaihu-Huanglian-Zhiqiao was determined as the core herb combination. Network pharmacology revealed that this combination contains active ingredients such as quercetin, berberine, and obacunone, acting on key targets including HIF1A, TNF, and BCL2, and modulating pathways such as IL-17 signaling and Th17 cell differentiation. Molecular docking confirmed that obacunone (MOL013352) exhibited the optimal binding energy with MTOR. Patented Chinese herbal formulas for GERD follow the principles of tonifying deficiency, regulating qi, clearing heat, and inhibiting acid. The core herb combination Wuzhuyu-Chaihu-Huanglian-Zhiqiao exerts therapeutic effects by targeting MTOR and other key proteins and regulating signaling pathways such as IL-17 and Th17 cell differentiation.

Graphical abstract

关键词

专利处方 / 胃食管反流病 / 数据挖掘 / 网络药理学 / 分子对接

Key words

patented formulas / gastroesophageal reflux disease / data mining / network pharmacology / molecular docking

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正婷, 黄开月, 李嘉言, 王凤云, 唐旭东, 吕林. 从临床验方到科学机制: 多技术联合解析专利中药复方治疗胃食管反流病的药效物质基础与作用通路[J]. 科学技术与工程, 2026, 26(22): 9351-9365 DOI:10.12404/j.issn.1671-1815.2600593

ZHENG Ting, HUANG Kai-yue, LI Jia-yan, WANG Feng-yun, TANG Xu-dong, LÜ Lin. From Clinical Empirical Prescription to Scientific Mechanisms: Multi-technology Integration Elucidates Pharmacodynamic Material Basis and Action Pathways of Patented Chinese Herbal Compound for Gastroesophageal Reflux Disease[J]. Science Technology and Engineering, 2026, 26(22): 9351-9365 DOI:10.12404/j.issn.1671-1815.2600593

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胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一种由胃十二指肠内容物反流引起不适症状的常见疾病,临床类型主要包括反流性食管炎、非糜烂性反流病及巴雷特食管,其中非糜烂性反流病是GERD最主要的亚型,约占病例总数的70%,其症状与黏膜损伤程度常不平行,且常合并焦虑、抑郁等情绪障碍,严重影响患者的生活质量^[1-5]。当前西医标准疗法以质子泵抑制剂为主,虽可有效抑制胃酸、缓解多数患者症状,但难以从根本上纠正食管下括约肌功能障碍、食管动力异常及内脏高敏感等核心病理环节,导致10%~40%的患者疗效不佳,并存在长期用药潜在风险及停药后高复发率等问题^[6-7]。中医药基于整体观与辨证论治,将本病归于“吞酸”“嘈杂”“梅核气”等范畴,认为其病机关键在于肝失疏泄、胃气上逆,并通过多成分、多靶点途径在抑酸、调节胃肠动力、降低内脏敏感性与修复黏膜等方面展现出综合治疗潜力^[8-10]。然而,现有研究多局限于单一医家或机构处方,缺少对拥有临床实证的国家专利中药复方的系统性整合与共性配伍规律挖掘,更未见融合数据挖掘与网络药理学对专利核心药组开展“跨方共性机制”解析的报道,这一空白严重制约了中药复方治疗GERD的现代化阐释与临床推广。

基于此,现以国家知识产权局专利数据库中治疗GERD的全部中药复方为对象,突破单方或个案研究局限,创新性整合数据挖掘、网络药理学与分子对接技术,在系统揭示专利复方用药规律的基础上,提炼出具有跨方普适性的核心药组,并成功构建“药物-成分-靶点-通路”多层次调控网络,从分子水平首次阐明该类核心药组治疗GERD的协同物质基础与作用机制。这一“从临床验方到科学机制”的多技术联合策略^[11-15],不仅为专利中药复方治疗GERD提供了可验证的科学依据,而且为基于真实世界专利数据的中药现代化研究开辟全新范式。

1 资料与方法

1.1 数据挖掘

1.1.1 专利数据收集

研究数据来源于国家知识产权局专利检索系统(https://pss-system.cponline.cnipa.gov.cn);检索时,在高级检索功能中同时勾选“发明公布”与“发明授权”两类专利文献,采用4组主题词进行组合查询,具体为:以“胃食管反流”分别结合“中药”与“中医”,以及“非糜烂性反流”分别结合“中药”与“中医”;检索时间范围设定为数据库收录起始日期至2025年11月30日止。

1.1.2 专利纳入条件

①专利主题直接标明用于GERD的治疗;②如遇专利处方组成完全相同的多个专利,则仅选择其中之一;③专利方剂组成信息完整,可供分析;④药物制剂为口服形式,包括汤剂、胶囊及丸剂等。

1.1.3 专利剔除标准

①主要适应证并非GERD的专利复方;②给药途径为非口服类型;③配方内容不全或描述不清;④仅由单味药材构成的专利方剂。

1.1.4 信息处理与规范化

将符合要求的专利方剂信息录入Microsoft Excel 2021软件建立数据库;对所有涉及的中药名称、功效类别、性味归经属性,均以《中华人民共和国药典》(2020年版)^[16]为主要规范依据,并辅以行业规划教材《中药学》^[17]进行核对与补充,若药材未被上述资料收录,则保留其原始名称,且不参与后续分析;同时,清理药味描述中的修饰性词语,全部数据的录入与核对工作均实行双人独立完成、第三方盲法复核的质量控制流程。

1.1.5 统计与数据分析方法

首先,利用规范化后的数据库,对药物的出现频次、类别属性及性味归经进行描述性统计;继而,采用SPSS Statistics 26软件对高频药物进行聚类分析,并生成可视化网络图;最后,运用SPSS Modeler 18.0软件内置的Apriori算法,进行关联规则分析挖掘,以探查药物间的高频配伍模式并确定核心药物组合。

1.2 网络药理学

1.2.1 核心药物组合活性成分与作用靶标提取

借助中药系统药理学分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)(https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php),输入经数据挖掘确定的核心药物组合名称进行查询;筛选条件设定为:口服生物利用度不低于30%,类药性≥0.18,以此获取候选活性成分;随后将这些成分的SMILE结构式提交至Swiss TargetPrediction在线工具(http://swisstargetprediction.ch/),预测其潜在作用靶标;所有预测得到的靶标名称均在UniProt数据库中进行基因名称标准化与去冗余处理,最终形成规范的靶点集合。

1.2.2 GERD相关靶点收集

在GeneCards(https://www.genecards.org/)、OMIM(https://www.omim.org/)、TTD(https://db.idrblab.net/tttd/)等多个疾病靶标数据库中,以“gastroesophageal reflux disease”及“GERD”为关键词进行检索,汇总该疾病相关的所有靶点信息,进行统一基因命名规范;运用Venny 2.1.0在线工具(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/),将上述得到的药物靶点集合与疾病靶点集合进行比对,获取两者之间的交集靶点,即药物-疾病共有靶点群。

1.2.3 多层次互作网络可视化构建

利用Cytoscape 3.10.2软件,将核心药物组合的活性成分、预测靶点以及GERD的疾病靶点进行整合,绘制一个包含“疾病-药物-成分-靶点”4个层级的网络关系图;借助软件内的“Network Analyzer”功能模块,计算该网络中各个节点的拓扑学参数,并依据节点度阈值等关键指标,筛选出后续分子对接研究的小分子成分。

1.2.4 蛋白质互作网络分析

将共有靶点列表导入STRING在线数据库(https://cn.string-db.org/),设置物种为“人”,最小相互作用可信度阈值为0.4,构建蛋白质相互作用网络图;后将该网络的互作关系数据导出,并再次导入Cytoscape 3.10.2软件中,通过拓扑学分析计算每个靶点节点度值,筛选出网络中的关键靶蛋白,将其确定为分子对接模拟中的大分子蛋白。

1.2.5 GO功能和KEGG通路富集分析

将共有靶点基因列表提交至DAVID在线分析资源(https://david.ncifcrf.gov/),进行GO(gene ontology)功能注释与KEGG(kyoto encyclopedia of genes and genomes)通路富集分析;分别选取显著性排名前10的GO条目及前10条KEGG信号通路,利用微生信在线平台(http://www.bioinformatics.com.cn/),将富集分析结果以柱状图和气泡图形式进行可视化呈现,用于后续的生物学机制阐释。

1.2.6 分子对接验证

从PubChem数据库(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)下载筛选出的核心活性成分的3D构型,从RCSB PDB蛋白质结构数据库(https://www.rcsb.org/)下载关键靶点蛋白的晶体结构;使用AutoDock Vina 4.2.6分子对接软件,执行配体与受体之间的柔性对接计算;将结合自由能≤-5 kcal/mol(1 kcal/mol=4.184 kJ/mol)的结合构象判定为具有较强结合活性。最后,采用PyMol 2.0.1分子可视化软件,对最优的对接结合模式进行三维构象。

2 结果分析

2.1 数据挖掘结果

2.1.1 高频用药统计

共纳入符合标准的专利复方143项,涉及中药238味,累计出现频次为1 573次;复方药味数范围为3~27味,平均每方用药11味;使用频次≥25次的药物共有17味,其中频次最高的7味依次为甘草(67次,占4.26%)、黄连(60次,占3.81%)、半夏(58次,占3.69%)、柴胡(48次,占3.05%)、海螵蛸(48次,占3.05%)、吴茱萸(46次,占2.92%)及陈皮(39次,占2.48%),具体分布如表1所示。

2.1.2 药物功效分类统计

对全部药物进行功效归类,可划分为18个类别,总使用频次1 573次;累计频次最高的前3类分别为补虚药(297次,占18.88%)、理气药(208次,占13.22%)和清热药(202次,占12.84%),详细结果如表2所示。

2.1.3 药物性味归经统计

药性分析显示,总使用频次1 573次,寒性药使用595次(占37.83%),温性药使用580次(占36.87%),平性药使用292次(占18.56%);药味统计中,累计使用频次2 611次,苦味出现888次(占34.01%),辛味出现695次(占26.62%),甘味出现581次(占22.25%);归经分析表明,累计使用频次4 684次,主要归脾经(983次,占20.99%)、胃经(846次,占18.06%)、肺经(826次,占17.63%)和肝经(640次,占13.66%),具体可视化结果如图1所示。

2.1.4 关联规则分析

对使用频次≥25的高频药物进行关联规则挖掘,参数设置为:支持度≥15%,置信度≥85%,最大前项数为3;可视化网络图中,设定最大链接数为80,弱链接与强链接阈值分别为15和35,连线粗细表征关联强度;分析识别出的核心药物组合包括:吴茱萸-柴胡-黄连-枳壳、枳壳-黄连-吴茱萸、代赭石-枳壳-柴胡等,结果如图2及表3所示。

2.1.5 系统聚类分析

对高频药物进行系统聚类,结果以聚类图谱形式呈现(图3),横轴距离反映类别差异,距离越小则药物特性越接近;以距离20为界,可将高频药物划分为6个主要类别;生成的新方组合包括黄连-吴茱萸-柴胡-枳壳-代赭石-半夏-海螵蛸-甘草-陈皮,以及厚朴-瓦楞子等,具体分类情况如表4所示。

2.2 网络药理学

2.2.1 核心药物组合活性成分及其靶点筛选

借助TCMSP平台,对吴茱萸、柴胡、黄连、枳壳这一核心药组进行检索,依据口服生物利用度OB≥30%及类药性DL≥0.18的标准进行初步筛选,共获得65个活性化合物,其中吴茱萸29个、柴胡17个、黄连14个、枳壳5个。进一步搜集这些成分对应的作用靶点,累计获取4 798个相关靶标(吴茱萸2 316个、柴胡1 199个、黄连980个、枳壳303个)。去除重复后,合并得到821个潜在作用靶点。

2.2.2 GERD疾病靶点获取

从GeneCards、OMIM及TTD数据库中,以“gastroesophageal reflux disease”和“GERD”为关键词进行检索,经中位数过滤与多库整合,最终确认1 083个GERD相关靶标。利用Venny工具将药物靶点与疾病靶点进行比对,共得到176个共同靶标(图4)。

2.2.3 “疾病-药物-成分-靶点”网络与PPI网络构建

将上述活性成分及其与GERD相关的靶点导入Cytoscape 3.10.2,构建相互作用网络(图5);按节点连接度排序,槲皮素、小檗碱、黄柏酮等成分位居前列,提示它们可能是治疗GERD的关键活性物质(表5);将176个交集靶点提交至STRING数据库,构建蛋白质相互作用(PPI)网络(共176个节点、3 354条边);借助Network Analyzer插件,按照Betweenness unDir>149.954 3、Closeness unDir>0.003 1、Degree unDir>38.3 314进行筛选,得到一个包含33个节点、427条边的核心子网络(图6);其中连接度较高的关键靶点包括HIF1A、TNF、BCL2、MMP9、MTOR、CASP3、EGFR、STAT3,这些靶点被选作后续分子对接的对象。

2.2.4 GO功能与KEGG通路富集分析

使用DAVID数据库对176个交集靶点进行功能注释,共得到1 229条GO条目,包括生物过程(biological process,BP)889条、细胞组分(cellular component,CC)120条、分子功能(molecular function,MF)220条,以及168条KEGG通路,结果通过富集柱状图(图7)与气泡图(图8)展示。具体发现如下:吴茱萸-柴胡-黄连-枳壳核心药组治疗GERD的BP高度富集于表皮生长因子受体信号通路、PI3K/AKT信号的正调控以及细胞凋亡的负调控,同时显著涉及MAPK级联正调控、细胞迁移与增殖的正调控;CC作用靶点主要富集于质膜、细胞表面以及细胞-细胞连接结构;MF主要体现为与蛋白酶结合、信号受体结合以及泛素蛋白连接酶结合等相关活性,特别是p53结合与核受体活性的富集等。KEGG通路富集分析用多维度参数映射的气泡图进行数据表征,排列顺序依据统计学显著性水平(P)进行升序排列,色谱由暖色调向冷色调过渡,赤色区域指示具有更高置信度的显著性通路,分析提示核心药物组合治疗GERD主要与IL-17信号通路、钙信号通路、Th17细胞分化、自噬、间隙连接以及胆碱能突触等通路产生调控作用。

2.2.5 分子对接验证

选取该药组中5个核心活性成分(槲皮素MOL000098 quercetin、异鼠李素MOL000354 isorhamnetin、小檗碱MOL001454 berberine、吴茱萸苦素MOL003942 Rutaevine、黄柏酮MOL013352 Obacunone)与8个关键靶点(HIF1A、TNF、BCL2、MMP9、MTOR、CASP3、EGFR、STAT3)进行分子对接,以评估其结合能力。结合能分析结果如图9所示。其中黄柏酮MOL013352与MTOR、黄柏酮MOL013352与EGFR、吴茱萸苦素MOL003942与MTOR、吴茱萸苦素MOL003942与EGFR的结合构象稳定且能量匹配度最佳,显示出较强的相互作用潜力(图10)。

3 讨论

国家专利中药复方治疗GERD高频药物有黄连、半夏、柴胡、海螵蛸、吴茱萸、陈皮等^[18]。《本草纲目》言黄连“善治胃火、湿热”,《名医别录》称其“主调胃厚肠”,GERD核心病机之一即为胃火内盛、胃气上逆,黄连苦寒直折,能清泄中焦郁热,有效消除烧心、口苦;现代药理证实其主要活性成分小檗碱亦能显著抑制胃酸分泌,具有广谱抗菌、抗炎作用,可减轻反流物对食管黏膜的化学性损伤^[19-20]。《伤寒论》中半夏是“降逆止呕”第一要药,其配伍广泛见于治疗“心下痞”“呕逆”诸方,中医认为GERD与胃失和降、浊阴上逆密切相关,半夏辛开苦降,专擅和胃降气;研究显示,姜半夏提取物能调节食管下括约肌张力,促进胃排空,抑制神经性呕吐反射^[21-22]。柴胡,《药品化义》谓之“疏肝解郁之圣药”,GERD发病常与情志不畅、肝气犯胃相关,柴胡疏肝解郁,调畅中焦气机,能缓解反流相关的胸胁胀满、嗳气频繁;其有效成分柴胡皂苷已被证实具有明确的抗炎、抗抑郁及调节胃肠动力的作用,有助于改善GERD伴随的焦虑状态与动力障碍^[23-26]。海螵蛸,《现代实用中药》明确指出其“为制酸药,对胃酸过多、胃溃疡有效”,其性温涩,能直接中和胃酸,并在食管及胃黏膜表面形成保护膜^[27];化学成分分析表明,其主要成分为碳酸钙,具有良好的中和胃酸能力,并能促进黏膜修复。吴茱萸,《本草纲目》载其“开郁化滞,治吞酸”,《本草经疏》称“凡脾胃之气,喜温而恶寒,寒则中气不能运化”,对于中焦虚寒或肝火犯胃所致的嘈杂吞酸,吴茱萸辛热,既能疏肝下气,又能制酸止痛,常与黄连配伍(左金丸)以寒热并调^[28-30];现代研究提示其挥发油及生物碱成分具有镇痛、抗溃疡及调节胃肠平滑肌运动的功能。陈皮,《名医别录》谓其“下气,止呕咳”,GERD病机中气机郁滞是关键,陈皮辛香行气,燥湿和胃,能有效消除脘腹胀满、嗳气;其含有的橙皮苷、陈皮挥发油等能促进消化液分泌、排除肠内积气。

GERD中医核心病机概括为“肝胃失和、胃气上逆”,现代诊疗共识认为,其发病基础在于“脾胃虚弱”(本虚),脾胃运化与升降功能失调,导致中焦枢机不利;进而因虚生滞,或情志不遂,引发“肝气郁结,横逆犯胃”(气滞);气郁日久化热,或反流之物灼伤食道,则生“胃中郁热”(热扰),三者相互影响,共同导致胃失和降、浊气上逆,临床表现为烧心、反酸、胸骨后灼痛、嗳气及咽喉不利等症,因此GERD当以“和胃降逆”为总则,兼顾“疏肝理气、清解郁热、健脾固本”^[31-32]。本次研究针对GERD专利复方药物功效分类统计结果显示,补虚药居频次首位,其次为理气药、清热药;这一分布精准对应了GERD“本虚标实”的病机结构:补虚药旨在固护“脾胃虚弱”之根本,通过益气健脾以恢复中焦运化与升降之权,增强食管下括约肌功能及黏膜防御能力,从根本上减少反流发生;理气药直指“肝胃气滞”之关键,通过疏肝解郁、和胃消胀,调畅中焦气机,缓解因气机逆乱导致的嗳气、胸胁胀满及反流;清热药则针对“胃中郁热”之标象,清泄因反流物刺激或气郁化火所形成的局部火热,直接缓解烧心、口苦等核心症状。在性味归经方面,复方体现寒温并用、辛苦相佐、多经联动的特点;气以寒、温为主:寒性药可清泻胃中郁热,温性药能温散中焦郁滞、降逆止呕,两者配伍,辛开苦降,调和寒热,复其升降。药味以苦、辛、甘为主:苦味能泄、能降,清火降逆;辛味能散、能行,疏肝理气,宣通气机;甘味能补、能和,健脾益胃,三味协同,共奏降逆、行气、补虚之功。归经多属脾、胃、肺、肝,归脾、胃经药物直接作用于病变部位,健脾和胃,恢复其受纳、腐熟、通降之职;归肝经药物疏泄情志,条达气机,从源头上减少“肝气犯胃”;归肺经药物则因“肺主一身之气”,且肺经“还循胃口”,有助于宣降肺气以助胃气下行,改善食管咽喉症状。故专利复方通过补虚以治本、理气以畅枢、清热以治标的配伍策略,并以寒温并调、苦辛同施的性味组合,作用于脾、胃、肺、肝等多脏腑经络,系统针对GERD“脾胃虚弱、肝胃不和、胃气上逆、郁热内扰”的复合病机^[33-38]。

核心药物关联规则显示,吴茱萸-柴胡-黄连-枳壳的增益值最高,可视为治疗GERD的核心配伍组合。吴茱萸疏肝下气、温中降逆,柴胡疏肝解郁、调畅气机,黄连清泻胃火、燥湿制酸,枳壳破气消积、宽中除胀,四药协同,共奏疏肝清胃、理气降逆之功,精准对应GERD“肝郁化火、胃失和降”的核心病机,提示临床治疗GERD需重视疏肝、清胃、降气三法协同运用。聚类分析进一步揭示了针对GERD不同病理环节的精细化组方策略:方1(黄连-吴茱萸-柴胡-枳壳-代赭石-半夏-海螵蛸-甘草-陈皮)可视为核心治法的集成方,在核心药组基础上,加用代赭石、半夏重镇降逆、和胃止呕,海螵蛸制酸护膜,陈皮理气燥湿,甘草调和诸药,全方疏肝清火、和胃降逆、制酸止痛之力兼备,针对GERD肝胃郁热、气逆酸扰之主证;研究显示,代赭石富含铁质可中和胃酸,半夏提取物能调节食管下括约肌一过性松弛,从而从物理与神经调节双重层面抑制反流^[39-40]。方2(黄芩)作为单药聚类,强调清泄上中焦郁热的针对性,GERD患者常见胸骨后灼痛、口苦,乃火热上冲之。黄芩苦寒,善清肺胃胆经之火,其主成分黄芩苷具有明确的抗炎、抗氧化及黏膜保护作用,能减轻反流物引起的食管黏膜炎症损伤^[41]。方3(厚朴-瓦楞子)旨在理气化痰、制酸和胃,针对GERD伴痰气交阻、脘痞嗳气、泛吐酸水者;厚朴行气宽中、消积除满,其挥发油能促进胃肠蠕动;瓦楞子(煅)咸平,专攻化痰软坚、制酸止痛,其碳酸钙成分可直接中和胃酸,二者配伍,气顺痰消则呃逆自止,酸减膜护则灼痛得缓。方4(茯苓-白术)体现健脾祛湿、固护中州的治本思路,脾胃虚弱、运化失职是GERD发病的内在基础,湿浊中阻又可加重气机逆乱,白术-茯苓药对健脾益气、渗湿利水,能恢复中焦运化与升降之枢;现代研究证实,二者能调节胃肠激素水平,增强黏膜屏障,从根本上改善胃食管交界处的防御功能。方5(白芍-枳实)侧重于柔肝缓急、破气消痞,针对GERD病程中出现的肝气乘脾、脘腹挛急疼痛或痞塞不通,白芍酸甘养阴、柔肝止痛,其白芍总苷具有解痉、抗炎作用;枳实破气消积,力量强于枳壳,与白芍相配,一收一散,调和肝脾。方6(党参)作为单味补虚药聚类,提示在理气清热为主的治法中,需兼顾益气健脾以固本,党参甘平,补中益气、生津养血,能改善患者整体气虚状态,增强机体修复能力;党参多糖被证明具有免疫调节和黏膜保护作用,有助于GERD的长期缓解与预后。

网络药理学结果显示,黄连-吴茱萸-柴胡-枳壳核心药组中槲皮素(quercetin)、异鼠李素(isorhamnetin)、小檗碱(berberine)、吴茱萸苦素(rutaevine)、黄柏酮(obacunone)是干预GERD的核心活性成分。槲皮素是黄酮类化合物的代表,具有强效的抗炎与抗氧化特性,在GERD背景下,槲皮素能显著抑制NF-kB信号通路的活化,从而下调食管黏膜中TNF-a、IL-6等关键促炎因子的表达,减轻反流物引发的化学性食管炎;同时,其强大的抗氧化能力可清除活性氧自由基,保护食管上皮细胞免受氧化应激损伤,维护黏膜完整性^[42-45]。小檗碱作为黄连的主要生物碱,其治疗GERD的核心机制在于强力抑制胃酸分泌^[46-47],研究证实,小檗碱可通过拮抗组胺H₂受体及抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的活性,从源头上减少胃酸总量;此外,还能通过调节TRPV1通道,降低食管对酸反流的疼痛敏感性,缓解烧心症状^[48-50]。吴茱萸苦素与黄柏酮均来源于吴茱萸,二者在调节胃肠动力与缓解内脏痛方面具有协同作用;吴茱萸苦素能够促进胃肠道一氧化氮的释放,从而适度舒张食管下括约肌,协调其收缩功能,减少一过性松弛的发生频率,从动力环节抑制反流^[51];黄柏酮则被证实具有钙通道阻滞作用,可舒缓食管平滑肌痉挛,并能通过调节中枢下行疼痛调制系统,产生中枢性镇痛效果^[52]。异鼠李素作为槲皮素的甲基化代谢物,不仅保留了抗炎特性,其脂溶性增强,更易于穿透细胞膜发挥作用;它能有效抑制环氧合酶的过度表达,减少前列腺素E2等致炎介质的产生,减轻黏膜水肿和炎性浸润;还能通过激活PI3K/Akt信号通路,促进食管黏膜上皮细胞的迁移与增殖,加速黏膜损伤后的修复过程等^[53-56]。

核心药组治疗GERD主要作用于HIF1A、TNF、BCL2、MMP9、MTOR、CASP3、EGFR、STAT3等核心靶点,构成了一个协同网络,系统性干预GERD“炎症损伤-屏障破坏-修复异常”的核心病理进程。EGFR、STAT3构成黏膜修复与炎症调节轴:EGFR作为表皮生长因子受体的关键成员,在反流物刺激食管黏膜后迅速激活,其信号通过下游的STAT3转录因子,直接上调细胞周期蛋白和抗凋亡蛋白表达,驱动食管鳞状上皮基底细胞的增殖与分化,加速黏膜损伤后的再生修复;STAT3过度活化会促进IL-6、IL-17等促炎因子的释放,形成慢性炎症微环境^[57-58];该复方通过调节此轴,在促进修复的同时控制过度炎症,打破“损伤-炎症-修复延迟”的恶性循环。TNF、CASP3驱动炎症-凋亡损伤轴:TNF-α通过激活NF-kB通路,进一步放大IL-8、MCP-1等趋化因子的表达,招募中性粒细胞等炎性细胞浸润,直接造成组织损伤^[59];CASP3(Caspase-3)作为凋亡的最终执行者,在此炎症环境中被大量激活,导致食管上皮细胞过度凋亡,黏膜层变薄、屏障完整性被破坏^[60]。HIF1A、MMP9聚焦屏障破坏与缺氧应激轴:HIF1A在GERD微环境中被激活,其上调会诱导血管内皮生长因子等基因表达,虽试图促进血管生成改善供氧,但也增加了血管通透性,加重组织水肿,亦能显著上调MMP9表达,高效降解食管上皮细胞间的紧密连接蛋白及基底膜IV型胶原,严重破坏食管黏膜的物理屏障功能,增加反流物的渗透性和组织损伤深度。MTOR、BCL2调控细胞命运与稳态轴:MTOR是细胞代谢、生长和自噬的核心调控器,在GERD的持续性损伤刺激下,MTOR信号紊乱可导致自噬失衡,过度自噬引起细胞“自我消化”,而自噬不足则使受损细胞器和错误蛋白累积,两者均不利于黏膜健康;BCL2作为关键的抗凋亡蛋白,其与促凋亡蛋白Bax的比值决定了细胞走向存活还是凋亡;该复方可能通过调节MTOR活性,恢复适度的自噬流以清除损伤物质,并协同稳定BCL2/Bax比例,保护食管上皮细胞免于过量凋亡,维持组织细胞群的稳态,为有效修复创造条件^[61]。

GO分析结果显示,核心药组交集靶点主要通过影响表皮生长因子受体信号通路、PI3K/AKT信号的正调控以及细胞凋亡的负调控,调节氧化应激与炎症反应,从而针对GERD相关的黏膜损伤、屏障功能减弱及局部炎症状态发挥作用^[62-63]。KEGG通路富集分析进一步明确,核心靶点显著聚集于IL-17信号通路、钙离子信号通路、Th17细胞分化、自噬及胆碱能突触等信号网络中^[64-65];IL-17信号通路与Th17细胞分化通路高度富集,凸显了该复方在调控GERD关键免疫-炎症轴中的核心作用;钙信号通路与胆碱能突触通路的参与,则指向其对食管下括约肌张力、平滑肌动力及神经调节功能的广泛影响,有助于恢复胃食管交界处的抗反流屏障与正常蠕动功能;自噬通路的富集表明,该药组还可能通过调节细胞自稳态,清除受损细胞器,促进黏膜细胞在反流应激下的存活与更新。分子对接验证结果显示,核心活性成分黄柏酮与关键靶点MTOR的结合能最低,表明其可形成稳定的复合物,为上述通过网络药理学预测的“成分-靶点-通路”调控关系提供了直接证据,进一步支持了研究的可靠性^[66-67]。

4 结论

通过整合数据挖掘、网络药理学与分子对接技术,对143项国家授权专利中药复方治疗GERD的配伍规律与作用机制进行了系统解析。数据挖掘显示,专利复方以补虚药、理气药、清热药为核心用药,药性以寒为主,苦辛甘并用,主归脾、胃、肺、肝经,核心治则概括为“疏肝清胃、降逆制酸、健脾理气”。关联规则与聚类分析共同锁定吴茱萸-柴胡-黄连-枳壳为治疗GERD的关键药组,揭示了疏肝、清胃、降气三法协同运用的共性配伍规律。网络药理学与分子对接联合分析进一步表明,该核心药组中的槲皮素、小檗碱、吴茱萸苦素、黄柏酮及异鼠李素等活性成分,能够协同作用于HIF1A、TNF、BCL2、MMP9、MTOR、CASP3、EGFR、STAT3等关键靶点,通过调控IL-17信号通路、钙信号通路、Th17细胞分化、自噬及胆碱能突触等信号网络,在抑制炎症损伤、促进黏膜修复、调节食管动力及增强屏障功能等多个环节发挥综合治疗效应。分子对接结果验证了核心成分与关键靶点的稳定结合。本次研究实现了“从临床验方到科学机制”的多技术联合研究范式,为专利中药复方治疗GERD提供了可验证的科学依据与方法学参考。后续可通过体外及体内实验对预测的核心靶点与通路进行验证,以推动专利中药复方在GERD临床治疗中的精准应用与优化转化。

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基金资助

国家自然科学基金(81873297)

中国中医科学院优秀青年科技人才培养专项(ZZ13-YQ-006)

中国中医科学院创新工程(CI2021A01003)

中国中医科学院西苑医院高水平项目(XYZX0303-07)

北京市中医药科技发展资金项目(BJZYYB-2025-52)

山西省科技厅基础研究计划省自然科学基金面上项目(202403021211147)

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Received	Published	Revised
2026-01-27	2026-08-08	2026-05-15
Online Date
2026-09-03

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