肿瘤恶液质模型小鼠胃肠激素及胃肠黏膜结构的变化

霍学佳; 呼健; 冯宇

doi:10.12404/j.issn.1671-1815.2600515

科学技术与工程 ›› 2026, Vol. 26 ›› Issue (22) :9397-9403 DOI: 10.12404/j.issn.1671-1815.2600515

肿瘤恶液质模型小鼠胃肠激素及胃肠黏膜结构的变化

霍学佳 ¹ ,
呼健 ¹ ,
冯宇 ²^,^*

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Changes in Gastrointestinal Hormones and Gastrointestinal Mucosa Structure in Tumor Cachexia Model Mice

HUO Xue-jia ¹ ,
HU Jian ¹ ,
FENG Yu ²^,^*

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摘要

为探讨肿瘤恶液质模型小鼠胃肠激素水平及胃十二指肠黏膜结构的变化,将20只小鼠随机分为空白组和模型组,模型组通过肺癌原位移植建立肿瘤恶液质动物模型,观察体质量、肺质量、血红蛋白、血清总蛋白、血清白蛋白、血清胃蛋白酶原、血清饥饿素及胃、十二指肠黏膜变化。结果表明:实验第18天,模型组小鼠体质量为14.21 g±1.19 g,低于空白组19.09 g±0.63 g,有统计学差异(P<0.001);模型组小鼠肺质量为0.17 g±0.05 g,高于空白组0.14 g±0.02 g,无统计学差异(P>0.05);模型组小鼠血红蛋白、血清白蛋白和血清总蛋白分别为92.10 g/L±27.13 g/L、14.69 g/L±3.29 g/L、33.09 g/L±7.11 g/L,均低于空白组129.40 g/L±29.47 g/L、33.75 g/L±4.26 g/L、69.94 g/L±8.45 g/L,有统计学差异(P<0.01);模型组小鼠血清胃蛋白酶原、血清饥饿素分别为54.85 ng/mL±4.18 ng/mL、4292.34 ng/mL±431.57 ng/mL,均低于空白组72.18 ng/mL±6.94 ng/mL、5469.26 ng/mL±482.357 ng/mL,有统计学差异(P<0.01);模型组小鼠胃十二指肠黏膜不完整,绒毛结构受损变短,黏膜肌层结构不清晰。研究结果揭示了胃十二指肠黏膜受损以及胃肠激素分泌水平下降是肿瘤恶液质的发病机制的重要组成部分,也体现了中医“脾胃为气血生化之源”的理论思想。

Abstract

To explore the changes in gastrointestinal hormone levels and gastric duodenal mucosal structure in tumor cachexia model mice.20 mice were randomly divided into a blank group and a model group. The model group established a tumor cachexia animal model through lung cancer in situ transplantation, and observed changes in body mass, lung mass, hemoglobin, serum total protein, serum albumin, serum pepsinogen, serum ghrelin, and gastric duodenal mucosa. On the 18th day of the experiment, the body weight of the model group mice was 14.21 g±1.19 g, which was lower than that of the blank group 19.09 g±0.63 g, with statistical differences (P<0.001). The lung mass of the model group mice was 0.17 g±0.05 g, which was higher than that of the blank group 0.14 g±0.02 g, with no statistical difference (P>0.05). The hemoglobin, serum albumin, and total serum protein of the model group mice were 92.10±27.13 g/L, 14.69 g/L±3.29 g/L, and 33.09 g/L±7.11 g/L, respectively, all lower than those of the blank group at 129.40 g/L±29.47 g/L, 33.75 g/L±4.26 g/L, and 69.94 g/L±8.45 g/L, with statistical differences (P<0.01). The serum levels of pepsinogen and serum ghrelin in the model group mice were 54.85 ng/mL±4.18 ng/mL and 4292.34 ng/mL±431.57 ng/mL, respectively, which were lower than those in the blank group at 72.18 ng/mL±6.94 ng/mL and 5469.26 ng/mL±482.357 ng/mL, respectively, with statistical differences (P<0.01). The model group of mice had incomplete gastric and duodenal mucosa, damaged and shortened villus structure, and unclear mucosal muscle layer structure. Damage to the gastric and duodenal mucosa and decreased secretion of gastrointestinal hormones are important components of the pathogenesis of tumor cachexia, and also reflect the theoretical idea of traditional Chinese medicine that “the spleen and stomach are the source of qi and blood biochemistry”.

Graphical abstract

关键词

肿瘤恶液质 / 血清胃蛋白酶原 / 血清饥饿素 / 胃十二指肠黏膜

Key words

cancer cachexia / serum pepsinogen / serum hunger hormone / gastroduodenal mucosa

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霍学佳, 呼健, 冯宇. 肿瘤恶液质模型小鼠胃肠激素及胃肠黏膜结构的变化[J]. 科学技术与工程, 2026, 26(22): 9397-9403 DOI:10.12404/j.issn.1671-1815.2600515

HUO Xue-jia, HU Jian, FENG Yu. Changes in Gastrointestinal Hormones and Gastrointestinal Mucosa Structure in Tumor Cachexia Model Mice[J]. Science Technology and Engineering, 2026, 26(22): 9397-9403 DOI:10.12404/j.issn.1671-1815.2600515

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肿瘤恶液质(cancer cachexia,CC)是晚期恶性肿瘤常见的一种并发症,其以骨骼、内脏的肌肉、脂肪消耗为特征,伴有食欲减退、体质量下降、肌肉萎缩、乏力等多种临床表现。肿瘤恶液质与代谢异常有关,加重治疗不良反应,降低生活质量^[1],目前认为其主要发病机制是代谢异常以及癌症引发的炎症^[2] 。

目前研究结果显示,虽然给予孕激素类似物等药物治疗、营养治疗以及其他医学治疗方法如中医药辅助治疗,但肿瘤恶液质无法通过常规营养支持完全逆转,20%~30%的肿瘤患者直接死因与此相关^[3]。因此,肿瘤恶液质严重危害肿瘤患者的身体健康与疾病预后。继续深入研究肿瘤恶液质的病变机制,进而为寻找有效治疗方法提供依据已经迫在眉睫。通过调理消化系统来治疗肿瘤恶液质成为目前研究热点,如谢虹亭等^[4]基于“脑-肠-肌肉轴”的理论探讨肿瘤恶液质的治疗。虽然通过调理肠胃来治疗肿瘤恶液质的方法成为关注热点,但大部分仅是理论探讨,需要开展动物实验进行深入研究。

本研究团队在临床工作中^[5]也发现,肿瘤恶液质患者在体重下降的同时,往往伴有消化吸收能力的下降;而消化能力的下降又促进了肿瘤恶液质的发展,形成恶性循环。因此,明确肿瘤恶液质患者消化能力的变化、相应的改善其消化能力、打破肿瘤恶液质发展的恶性循环,由此促进肿瘤恶液质的缓解,成为目前可行的研究方向。基于此,现开展肿瘤恶液质模型小鼠胃肠激素水平及胃十二指肠黏膜结构的变化研究,为进一步评价中药治疗肿瘤恶液质的效果提供可靠的研究指标。

1 材料与方法

1.1 动物

20只成年Babl/c小鼠(伦理审查批准号HYSD2023-15),6~8周,雌性,购自北京华阜康生物科技股份有限公司。受试动物饲以专门为裸鼠配制的消毒饲料,自由饮用纯净水,每日光照12 h。

1.2 肿瘤细胞株

小鼠肺癌细胞株LLC,由北京华远时代科技有限公司提供。

1.3 方法

1.3.1 肿瘤模型构建

细胞培养:细胞培养于含10%特级胎牛血清(gibco,批号:N2890417P)的DMEM(gibco,批号:6124123)细胞培养液中, 并补充1%的青链霉素(Solarbio,批号:240006014,10 000 U/mL),置于37 ℃含5%CO₂的细胞培养箱中,每1~2 d更换培养液一次。用0.25%胰酶(gibco,批号:2756237)消化传代,1 400 r/min离心5 min后,弃上清液,加入新鲜培养基传代培养。

肺癌细胞株LLC的原位移植瘤模型:随机取10只小鼠作为模型组进行肺癌细胞株LLC的原位移植瘤造模,剩余10只小鼠作为对照组。造模方法:小鼠按 0.2 mL/10 g 体重腹腔注射剂量1.25%三溴乙醇,用力掐小鼠脚趾时,小鼠不会抽搐,以确认小鼠已镇静,小鼠眼睛涂布凡士林以防眼睛干涩。将小鼠置于70°倾斜的操作台上,用手术线环通过上门牙悬吊,用无菌软垫镊子将舌头轻轻拉向一侧;冷光源照射小鼠颈前部,使用18G留置针(去除针芯)经口腔进行气管插管,用移液器吸取50 μL细胞悬液(2×10⁶ 个/mL),缓慢滴入留置针,待小鼠通过自然呼吸将细胞悬液吸入后,注射0.2 mL空气,均匀分散细胞。观察受试对象的反应,确保没有异常情况,并垂直悬挂5 min。

接种后第14天,动物开始出现活动减少,体重下降,皮毛失去光泽,有卷曲脱落的现象,接种后第18天,动物出现濒死,体质量减轻均超过达10%,判断荷瘤小鼠进入恶液质状态,全部动物取材。

1.3.2 检测方法

接种后每天观察动物存活状况,隔天称体重。体重下降均超过10%后实验结束,经静脉取全血。颈部脱臼处死动物,取肺称重并拍照;取胃和十二指肠进行HE染色并观测。

以全自动动物血液细胞分析仪(帝迈生物,仪器型号:52VET)检测血红蛋白;以全自动生化分析仪(博科生物,仪器型号:BK280)检测血清总蛋白、白蛋白;剩余血液离心取血清-20 ℃保存,以ELISA法检测血清胃蛋白酶原、血清饥饿素的水平(严格按照试剂盒说明书进行检测)。

取胃和十二指肠,纵向剖开,于生理盐水中轻轻荡去胃和十二指肠内容物,将胃和十二指肠平铺于滤纸上,把十二指肠卷成瑞士卷,一起置于4%多聚甲醛中保存。

胃和十二指肠黏膜病理检测:将胃和十二指肠组织制成石蜡切片,进行常规HE染色,光学显微镜下观察组织变化。

1.4 统计处理

统计采用SPSS25.0软件;计量资料以均值±标准差表示;对于符合正态分布、样本之间方差齐的数据,采用t检验;检验P≤0.05被认为差别有统计意义。

2 结果分析

2.1 肿瘤恶液质模型小鼠体质量的变化

造模18 d成功后,模型组小鼠的体质量明显低于实验前(P<0.01),同时低于对照组实验后,有明显统计学差异(P<0.01),如表1所示。

2.2 肿瘤恶液质模型小鼠肺质量的变化

造模18 d成功后,模型组小鼠的肺质量与对照组相比有升高趋势,但差异无统计学意义(P>0.05),如表2所示。

2.3 肿瘤恶液质模型小鼠肺肿瘤变化

模型组小鼠实验后可见红色肿瘤结节散布于整肺,如图1所示。从图1可知,对照组实验后,肺体表面光滑;模型组实验后,肺表面凹凸不平,有大量肉眼可见的红色肿瘤结节散布于整肺。

2.4 肿瘤恶液质模型小鼠血红蛋白、血清白蛋白、血清总蛋白的变化

造模18 d成功后,模型组小鼠的血红蛋白、血清白蛋白、血清总蛋白明显低于对照组实验后,有显著统计学差异(P<0.01),如表3所示。

2.5 肿瘤恶液质模型小鼠血清胃蛋白酶原、血清饥饿素的变化

造模18 d成功后,模型组小鼠的血清胃蛋白酶原、血清饥饿素明显低于对照组实验后,有明显统计学差异(P<0.01),如表4所示。

2.6 肿瘤恶液质模型小鼠胃、十二指肠黏膜的变化

造模18 d成功后,模型组小鼠胃十二指肠黏膜不完整,绒毛结构受损变短,黏膜肌层结构不清晰,具体如图2和图3所示。从图2可知,模型组实验后:胃黏膜不完整,绒毛结构受损变短,黏膜肌层结构不清晰;对照组实验后:胃黏膜结构完整,绒毛结构正常,黏膜肌层由内环行和外纵行2层平滑肌构成。从图3可知,模型组实验后:十二指肠绒毛结构受损,细胞排列不齐,长度缩短,数量减少,黏膜肌层结构不明显; 对照组实验后:十二指肠的肠绒毛呈叶状,细胞排列整齐,长度0.3~0.5 mm,肠隐窝结构明显,固有层结构致密,黏膜肌层较为整齐。

3 讨论与结论

肿瘤恶液质发病率较高,是各种晚期恶性肿瘤的常见并发症,进展期恶性肿瘤60%~80%可出现恶液质,约20%肿瘤患者死于恶液质^[3]。肺癌是世界范围内癌症主要的死亡原因之一,虽然针对肺癌的基础研究和临床研究已经较为广泛^[6-7],但晚期肺癌仍易引起癌因性疲乏和肿瘤恶液质等^[8]。因此,进一步深入研究肿瘤恶液质的发病机制对于提高肿瘤恶液质的诊治水平具有重要意义。目前医学界认为其主要发病机制是代谢异常以及癌症引发的炎症,但本研究团队在临床上发现肿瘤恶液质患者的消化吸收能力下降,消化能力的下降又促进了肿瘤恶液质的发展,形成恶性循环。因此,研究肿瘤恶液质患者胃肠消化吸收能力的变化对于其诊治及预后均有较为重要的意义。

肿瘤恶液质患者以骨骼肌质量持续下降为主要特征^[3],骨骼肌减少是恶液质的核心表现^[9]。恶液质的定义比较公认的是Fearon 等^[10]在2011年肿瘤恶液质国际大会专家共识中提出的:“以持续性骨骼肌丢失为特征,不能被营养支持完全缓解,逐步导致器官功能损害的多因素综合征”。此次实验中,模型组10只小鼠进行肺癌细胞株LLC的原位移植瘤造模后,在实验第18 d体质量减轻均超过达10%,说明荷瘤小鼠均进入恶液质状态。造模18 d成功后,模型组小鼠的体质量低于对照组实验后,有明显统计学差异,体现了体重下降是肿瘤恶液质小鼠的主要特征。造模18 d成功后,模型组小鼠的肺表面凹凸不平,有大量肉眼可见的红色肿瘤结节散布于整肺,其肺质量与对照组比较有升高趋势,虽然差异无统计学意义,但证明了模型组小鼠为肿瘤恶液质小鼠。

肿瘤恶液质患者表现为低摄入量以及代谢异常,均会导致蛋白负平衡,临床上核心表现是持续性的骨骼肌消耗,进一步导致患者生活质量严重下降、增加并发症的发生率和病死率^[10-11]。血红蛋白、血清白蛋白、血清总蛋白是评价肿瘤恶液质患者营养不良程度的重要指标,随着患者肿瘤恶液质的进展,恶液质前期、恶液质期、恶液质难治期的血红蛋白、血清白蛋白等营养指标逐渐下降^[12-13]。本次实验研究发现模型组小鼠的血红蛋白、血清白蛋白、血清总蛋白明显低于对照组实验后,有明显统计学差异,不仅证明了这个肿瘤恶液质动物模型符合实际情况,也明确肿瘤恶液质患者会发生贫血、低蛋白血症的概率较高。提示临床医师在日常工作中,要监测肿瘤恶液质患者的血红蛋白、血清白蛋白和血清总蛋白,若有异常及时给予补充治疗。

胃肠道激素的正常分泌对于维持机体的消化吸收功能及整体营养状态具有重要作用。胃蛋白酶原由胃主细胞分泌,被激活后产生胃蛋白酶,可以帮助食物的消化与吸收,所以血清胃蛋白酶原能够反映胃黏膜腺体和细胞的分泌功能,也能反映胃黏膜病变程度^[14-16]。胃饥饿素主要由胃底X/A细胞产生,能够介导脑-肠轴平衡,刺激机体对食物的摄入,促进胃酸分泌及胃肠蠕动,加快胃排空及小肠转运速度^[17-18]。本次实验研究发现模型组小鼠的血清胃蛋白酶原、血清饥饿素低于对照组实验后,有明显统计学差异;模型组小鼠胃黏膜不完整,绒毛结构受损变短,黏膜肌层结构不清晰;十二指肠绒毛结构受损,细胞排列不齐,长度缩短,数量减少,黏膜肌层结构不明显。研究结果说明肿瘤恶液质患者存在胃十二指肠黏膜受损以及胃肠激素分泌水平下降,这也是肿瘤恶液质发病机制的重要组成部分,提示临床医师恢复胃十二指肠黏膜损伤以及胃肠激素分泌水平是治疗肿瘤恶液质的重要方向。

肿瘤恶液质属于中医“虚劳”范畴,虚劳最主要的中医证型是气血两虚,而中医认为脾胃为气血生化之源^[19-21],所以调整脾胃功能是治疗肿瘤恶液质的关键。早在《黄帝内经》中就对脾胃和气血的关系进行了论述,如《素问·玉机真藏论》:“五藏者,皆禀气于胃;胃者,五藏之本也。”《灵枢·本输第二》:“脾合胃,胃者,五谷之府。”《灵枢·玉版第六十》:“胃者,水谷气血之海也。”现代中医药学者也认为肿瘤恶液质发病机制及病理变化与脾胃虚弱、气血两虚等密切相关,健脾和胃、益气养血是治疗肿瘤恶液质的最主要方法^[22-24]。虽然肿瘤恶液质的发生、发展过程不离于胃,但也不独于胃。因为肿瘤癌毒在发展过程中也会直接耗损气血,导致气血两虚,加重虚劳;或者肿瘤癌毒影响肝、心、肾等其他脏器,也能够影响气血的生成^[25-27]。所以中医治疗肿瘤恶液质要根据“不离于胃,不独于胃”的原则进行系统诊治。

本次实验证实了胃十二指肠黏膜受损以及胃肠激素分泌水平下降是肿瘤恶液质的发病机制的重要组成部分,为临床医师指出了恢复胃十二指肠黏膜损伤以及胃肠激素分泌水平是治疗肿瘤恶液质的重要方向。同时实验结果也是中医“脾胃为气血生化之源”的理论思想在肿瘤恶液质中的具体体现,同时提出了中医治疗肿瘤恶液质要根据“不离于胃,不独于胃”的原则。实验为中西医结合治疗肿瘤恶液质提供了科学依据。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

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