结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球常见的恶性肿瘤,由于肿瘤生物学特征的多样性,其生存率和死亡率存在较明显差异,其中远处转移是CRC患者最常见的死亡原因
[1]。TNM(tumor node metastasis classification)分期是国际公认的、具有强证据等级的预后评估及辅助治疗指导工具,其基于解剖学特征,重点关注肿瘤浸润深度、淋巴结状态及远处转移情况。
随着诊疗技术的进步,更多研究聚焦于淋巴结侵犯、高级别病变、神经周围侵犯及血管侵犯(vascular invasion,VI)。多项研究表明VI是远处转移和淋巴结转移的独立预后因素
[2]。传统上,VI通过术后病理标本检测,无法提前预测或干预,其临床意义仅限于评估疾病程度。更重要的是,近年的病理学研究提示VI存在“低检出”问题,常规H&E染色对VI的识别敏感性有限,而弹力纤维染色可显著提高检出率和观察者一致性
[3-5]。然而,常规增加弹力纤维染色虽有助于提高CRC中VI的检出率,但这类方法本质上仍依赖术后标本,无法满足术前风险预警的临床需求。此外,由于难以通过淋巴结计数等直观方法区分VI的高低风险,VI对预后的直接影响及对辅助治疗的指导价值常被忽视。因此,亟需开发一种可在术前通过临床特征及血液生物标志物预测VI的工具。
人工智能(artificial intelligence,AI)借助计算机模拟人类思维过程及智能行为(如学习、推理、思考、规划等)。近年来,AI因其高效性和便捷性被广泛应用于信息论、自动化、生物学、心理学、数理逻辑、语言学、医学及哲学等多个领域。例如,基于AI的算法已被用于结直肠癌的诊疗
[6-8]。
为此,现构建CRC的VI特征谱以有效识别VI高风险患者,并开发基于AI的算法直接通过临床病理数据预测VI高风险患者,避免低估患者后续转移风险及对高风险患者治疗不足。研究结果有望为CRC患者提供一种简便且低成本的术前精准分层工具,并为个体化治疗及转移风险管理提供依据。
1 数据与方法
1.1 结直肠癌数据集
所有数据均来自首都医科大学附属北京世纪坛医院胃肠肿瘤科。回顾性研究经北京世纪坛医院伦理委员会批准(批件号IIT2025-020-002),且遵循《赫尔辛基宣言》开展。基于北京世纪坛医院电子病历查询系统,收集2016—2019年在北京世纪坛医院接受CRC根治性切除术患者的资料,纳入未接受新辅助治疗且术后病理确诊为CRC的患者。经筛选,共纳入151例样本,按7∶3比例随机分为训练队列(114例)和验证队列(37例),以评估其在预测任务中的性能(
表1)。所有特征均经2名及以上医师复核。腹痛根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)癌痛分级量表二分类化:0级和1级定义为0,2级和3级定义为1;T分期和N分期基于美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟(American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer,AJCC/UICC)的肿瘤-淋巴结-转移(TNM)标准定义;分化程度、肿瘤体积及VI由2名资深病理医师评估。
1.2 结局定义
研究主要终点是开发基于人工神经网络(artificial neural network,ANN)的VI预测算法。在输入层与输出层间建立三层神经元,单层神经元数设为31以保障信号处理效能。经1 000轮训练后建立ANN模型,采用Prescience系统优化个体化预测效能。通过受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线及曲线下面积(area under the ROC curve,AUC)验证模型区分度。
1.3 敏感性分析
SHAP值可量化单特征的正/负向效应及特征间交互作用。正值表示促进预测结果,负值则起抑制作用。
2 结果
2.1 患者特征
共纳入151例样本(
表1),其中训练队列114例,验证队列37例,包含12项输入变量(年龄、腹痛、血红蛋白、白细胞、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA199、CA724、分化程度、肿瘤体积、T分期、N分期)及1项输出变量(VI)。训练队列中57.9%的患者癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)正常,验证队列中该比例为56.8%。两个队列中最常见的分化程度均为中分化。训练队列中88.6%的患者T分期较高,验证队列中该比例为70.3%。无淋巴结转移的患者约占两个队列的一半,训练队列和验证队列分别为57%和48.7%。
2.2 模型训练与验证
构建一种更高效、直观的ANN(
图 1),以12项特征为输入变量,VI为输出变量,通过3层隐藏层神经元传递,输入节点值与节点权重相乘。当上层加权输入值超过阈值时,激活下一个神经元节点,不同隐藏层的神经元之间形成多个同向网络模型。
基于ANN,进一步应用Prescience方法实现CRC患者VI风险的个体化评估(
图2)。玫红色特征表示增加风险,蓝色特征表示降低风险,预测风险以特征的累积效应表示
f(
x),并根据特征对结局事件的影响程度排序。如
图2(a)所示为训练队列的个体化预测模型,贫血是唯一风险增项,在其他降低结局事件风险的特征中,腹痛、CA199和年龄具有较强的累积效应。如
图2(b)所示为验证队列的个体化预测结果,正向效应风险特征包括N分期、CEA、腹痛、年龄和肿瘤体积,在所有风险特征中,N分期的累积效应最强。
2.3 模型效能
如
图3所示,AUC基于预测算法评分得出。在训练队列(AUC=0.87)和验证队列(AUC=0.80)中,模型均具有良好的区分能力(AUC>0.7)。
2.4 敏感性分析
在敏感性分析中,计算了两个队列的SHAP值,如
图4所示,发现较低的N分期呈最强负相关性,存在淋巴结转移的CRC患者VI风险增加(SHAP>0),两个队列结果一致。同时,年龄特征的散点分布在SHAP=0附近较为分散,并未显示出明确的正向或负向趋势,如
图5所示,表明在本预测模型中,患者年龄与 VI 的发生无显著的直接驱动作用。
进一步分析了N分期与其他特征的相关性,结果显示,在相同N分期样本中,蓝色CEA(低CEA)的SHAP值较低且分布集中[
图6(a)~
图6(c)],提示低CEA对淋巴结转移具有抑制作用。分析了T分期与N分期的相关性,T分期在
N=1和
N=2样本中呈聚集性,T分期与N分期共同促进VI的发生[
图6(d)~
图6(f)]。此外,通过分析CEA与其他特征的依赖关系[
图6(g)~
图6(i)]可以发现,CEA特征的散点大多集中在SHAP=0的基线附近。这意味着CEA在大多数情况下对个体预测分数的直接拉动作用有限,它并不是一个强烈的独立驱动因素。
3 讨论与结论
现有研究证实VI是CRC预后不良的特征。VI与肿瘤细胞扩散密切相关,其被认为是总生存期和无病生存期缩短的独立预测因子
[9-15]。传统VI检测依赖术后病理或术前磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)
[16-19],后者是直肠癌分期的常规术前检查
[16]。但遗憾的是,目前病理诊断和MRI仅作为诊断方法,无法指导预后,因此VI仍难以预测和干预。
AI早在20世纪50年代被提出
[20],其通过计算机模拟人类解决问题和决策的思维过程。随着计算机技术的发展,AI常通过特定算法获取临床信息,从非结构化样本网络中梳理出逻辑结果,并将复杂、广泛数据间的关系量化为模型。ANN源于生物神经系统,通过神经元层连接大样本集中样本的属性与结果,可处理图像、数字、文字甚至转录组和代谢组等更复杂的信息,如同一个强大的“分子驱动程序”,利用已知数据预测未来事件。Shimada等
[6]将AI应用于识别CRC组织病理学特征与肿瘤突变负荷的关系,并通过卷积神经网络(CNN)算法直接从苏木精-伊红(H&E)染色切片中预测高突变负荷CRC。Ghareeb等
[21]也将AI与传统H&E染色结合。Abraham等
[22]开发了机器学习模型,用于验证和预测奥沙利铂为主的化疗联合贝伐珠单抗在转移性CRC患者中的疗效。
在效率方面,ANN具有省时省力的优势。由于CRC发病机制复杂,其发生发展具有异质性,因此提高辅助治疗的有效性仍面临挑战
[23-27]。ANN更擅长基于大样本预测整体趋势,但对个体患者而言,难以解释风险增加的原因。与传统AI相比,Prescience将预测风险表示为样本与特征的累积效应,通过合理调整预测风险,可解释风险增加的原因
[28-31]。从
图2可以看出,单个样本的高排名特征集中,排除了无关因素的影响,在完成预测任务的同时提高了可解释性。这突出了单个患者预测系统中各特征的重要性,遵循肿瘤的异质性特点,有利于患者的个体化预测。在改善预后方面,对临床医生为特定患者量身定制治疗方案、改善预后具有重要帮助。
值得注意的是,VI与淋巴结状态显著相关。有研究表明,VI是pT1期CRC淋巴结转移的危险因素
[32-37]。Dykstra等
[38]对60项研究进行荟萃分析,得出VI与淋巴结转移显著相关的结论。Bae等
[10]比较了VI和淋巴结转移对CRC预后的影响,提出VI可能是比N分期更显著的预后因素。VI被认为是肿瘤细胞进入淋巴管并发生远处转移的机制之一
[39-40]。本文研究进一步进行敏感性分析,在单特征分析中,N分期对模型预测VI的贡献最大。本队列中N3期样本量有限,说服力欠佳,但从整体趋势看,N分期呈正相关性。同时本研究观察到单特征间的相互作用:低CEA可能抑制淋巴结转移患者的VI发生,而肿瘤浸润可促进转移细胞入血,这为探索肿瘤细胞迁移机制提供了新思路。
本文研究存在以下局限性:首先,尽管样本量满足AI研究要求,但更大的样本量可能进一步优化模型;其次,尽管回顾性分析保证了数据的真实性和可靠性,但仍无法避免回顾性研究固有的潜在偏倚;最后,由于数据限制,未纳入癌基因相关指标;此外,生存期也是CRC重要的预后指标,在接下来的研究中,探索VI对生存期的影响将是一项有意义的临床研究。
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