静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)包括深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE),是全球范围内一种常见的血管疾病
[1]。据统计,VTE的年发病率为1‰~2‰,且随着年龄的增加,其发病率显著上升
[2]。在未接受治疗的VTE患者中,肺栓塞的病死率可高达30%,而即使经过适当治疗,VTE的年复发率仍为3%~10%
[3-4]。此外,VTE也是住院患者和手术后患者常见的并发症之一,严重影响患者的预后和生活质量,给社会和家庭带来沉重的经济负担。因此,早期识别、准确评估和有效干预VTE具有重要的临床意义。尽管VTE的发病率和死亡率较高,但其早期诊断和风险评估仍然存在诸多挑战。目前,临床上常用的VTE风险评估量表在预测血栓形成风险方面有一定的局限性,尤其在个体化风险评估和动态监测方面尚不完善。此外,传统的实验室指标如D-二聚体等在特异性和敏感性方面存在不足,难以全面反映血栓形成和纤溶系统的动态变化
[5]。因此,寻找新型血栓分子标志物,并结合现有的风险评估量表,可能会为VTE的早期诊断、疗效监测及预后评估提供新的思路和方法。近年来,一些新型血栓分子标志物如凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、血栓调节蛋白(TM)、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制剂-1复合物(t-PAIC)和纤溶酶α2纤溶酶抑制剂复合物(PIC)逐渐受到关注
[6]。这些标志物能够更全面地反映凝血和纤溶系统的状态,在VTE的早期诊断、疗效监测和预后评估中发挥重要作用。然而,目前关于这些新型血栓分子标志物在VTE患者治疗过程中的动态变化及其与临床预后关系的研究仍相对较少,尤其缺乏在大规模人群中的验证和系统性研究。
针对上述问题,现结合新型血栓分子标志物与VTE风险评估量表开展联合应用探究,通过对比高危人群、健康人群及不同治疗方案患者的指标水平,分析各标志物的诊断效能与动态变化规律,结合组间、时间交互效应分析明确不同疗法的作用特点,旨在实现VTE风险分层、病情动态追踪与治疗效果评判,为临床静脉血栓栓塞的筛查、诊疗方案选择及预后判断提供可靠的参考依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2022年5月—2025年4月在保定市第二医院住院期间VTE风险评估量表评估≥3分的100例患者及30例健康者作为研究对象,健康人群作为对照组,将确诊DVT患者按照随机数字表法分为观察组1和观察组2。
对照组纳入标准:①年龄18~75岁;②经详细病史询问和常规体检确认无明显心、肝、肾等重要脏器疾病,无血液系统疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等可能影响血栓形成或纤溶系统的疾病;③无VTE病史;④无抗凝或溶栓治疗史。
排除标准:①严重的心、肝、肾功能不全;②血友病、血小板异常等影响凝血功能的疾病;③目前或既往有恶性肿瘤病史,影响凝血和纤溶系统;④系统性红斑狼疮等影响凝血指标的疾病;⑤妊娠或哺乳期女性;⑥近期有大手术、创伤或输血史。
观察组纳入标准:①年龄18~75岁;②根据临床症状、影像学检查(如静脉超声、CT肺动脉造影等)确诊为DVT或PE;③VTE风险评估量表评分≥3分:入院时使用VTE风险评估量表评估得分≥3分,提示血栓形成高风险。排除标准与对照组相同,且加上一项排除标准:对低分子肝素、普通肝素、尿激酶等药物过敏或禁忌。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法
观察组1给予抗凝(低分子肝素+普通肝素)治疗,观察组2给予抗凝溶栓(低分子肝素+普通肝素+尿激酶)治疗。
(1)普通肝素的给药方案。首先通过静脉推注方式给予80~100 U/kg的初始剂量,然后将普通肝素溶解于生理盐水,并通过鞘管以10~20 U/(kg·h)的速度持续静脉泵入。在治疗的前24 h内,每4~6 h检测一次APTT,待APTT值趋于平稳后,改为每日监测两次,确保其维持在正常值的1.5~2.5倍(60~100 s)。
(2)低分子肝素的用法。通过皮下注射给予100 IU/kg的低分子肝素,每12 h注射一次。
(3)观察组2每天通过患者足背静脉滴注生理盐水100 mL+尿激酶10万~50万单位,这一操作连续进行5 d。每24 h检测血浆纤维蛋白原的水平,当纤维蛋白原浓度低于1.00 g/L时,需停止溶栓治疗。5 d后行静脉造影或静脉彩超检查了解血栓有无明显进展,或血栓大部分溶解、血管通畅且临床症状显著改善时,结束溶栓治疗。如果在治疗过程中出现严重出血、持续发热或过敏反应等不良事件,也应立即停止溶栓并处理相关并发症。
1.2.2 检测方法
在采血后30 min内,以3 000 r/min的速度离心10 min,分离血浆。使用广州万孚生物技术股份有限公司的全自动化学发光免疫分析仪Shine i1900进行检测,以TM项目操作方法为例,采用磁微粒化学发光免疫分析法,利用双抗体夹心法原理,第一步将待测样本和包被TM抗体的免疫磁珠加入反应管中进行免疫反应,反应一段时间后清洗,第二步加入碱性磷酸酶标记的TM抗体,形成双抗体夹心免疫复合物,反应结束清洗后加入免疫分析仪用底物液,测定发光信号。待测样本的发光信号值经校准曲线计算后得出其血栓调节蛋白TM浓度,其他三项检测同上,计算出TAT、TM、t-PAIC、PIC的数值。
1.3 观察指标
(1)比较VTE≥3分组与对照组的血栓分子标志物。
(2)比较观察组1和观察组2治疗前、治疗后24 h内、治疗后3 d、治疗后1周新型血栓分子标志物的变化情况。
1.4 统计学方法
应用SPSS 27.0工具进行处理,其中正态分布的连续数据采用Mean±SD表示,多组间的比较采用方差分析;偏态分布的连续数据采用M(Q1,Q3)表示,采用多组样本的秩和检验,不同时刻采用重复方差分析;分类的数据采用n表示,采用χ2检验。P<0.05则提示对比具有明显差异。
2 结果分析
2.1 对比各组基线资料
由
表1可知,3组基线资料比较结果显示,差异均无统计学意义(
P>0.05)。
2.2 比较VTE≥3分组与对照组的血栓分子标志物
由
表2可知,VTE≥3分组TM 、PIC、TAT浓度均显著高于对照组(
P<0.05),t-PIAC与对照组对比差异无统计学意义(
P>0.05)。
2.3 比较观察组1和观察组2不同时刻新型血栓分子标志物的变化情况
由
表3可知,所有血栓标志物(TM、PIC、TAT、t-PIAC)均表现出显著的随时间变化趋势(
P<0.001),提示两种治疗方案均能有效改善血栓形成状态。PIC水平在两组间存在统计学差异,观察组2在治疗1周后仍保持较高水平(
P<0.05);t-PIAC在抗凝溶栓组治疗后24 h内显著升高(
P<0.05),提示溶栓治疗可能更早激活纤溶系统。TM表现出显著的时间×组间交互效应(
P<0.001),表明两种治疗方案对血管内皮损伤标志物的改善轨迹不同(
P<0.05)。
3 讨论
目前入院后的VTE评估工具有两种:内科住院患者VTE风险评估应用Padua量表
[7-8],外科住院患者VTE风险评估应用Caprini风险评估模型。但是VTE评分表的评价过于客观,没有具体的风险数值,还需检验指标的辅助。术后常规使用抗凝药物后仍有血栓发生的风险,剂量过大有出血的风险。用药后VTE评估表对于血栓风险的意义不是很大,需要一种能够动态监测的治疗来查看抗凝及抗凝溶栓的疗效,指导用药,评估复发血栓和出血风险,规范用药。
TAT是凝血酶与抗凝血酶结合形成的复合物,其水平升高表明凝血酶的活性增强,提示体内凝血系统的激活。在VTE患者中,凝血系统的过度激活导致血栓形成,TAT作为凝血酶生成的标志物,其浓度升高直接反映了血栓形成前后的凝血活性增强
[9]。本次研究结果分析,VTE≥3分组TAT浓度显著高于对照组,说明VTE患者体内凝血酶大量生成,凝血系统处于高凝状态,这与血栓形成密切相关。TM是内皮细胞表面的一种跨膜糖蛋白,通过与凝血酶结合,抑制凝血酶的促凝活性,并激活蛋白C系统,发挥抗凝作用。在血管内皮损伤时,TM会被释放到血液中,因此血浆中TM水平升高提示内皮损伤。本次研究结果分析,VTE≥3分组TM浓度显著升高,表明VTE患者存在明显的内皮细胞损伤。内皮损伤是血栓形成的重要启动因素之一,TM的升高反映内皮功能的障碍,进一步促进了血栓的形成
[10]。t-PAIC是组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和其抑制剂纤溶酶原激活抑制剂-1(PAI-1)结合形成的复合物。t-PAIC的升高表明纤溶系统的紊乱,即纤溶活性被抑制,血栓溶解能力下降。t-PAIC的增加通常与血管内皮损伤和纤溶系统失衡有关,预示着血栓形成的风险增加
[11]。本次研究结果分析,VTE≥3分组t-PAIC浓度显著高于对照组,表明VTE患者体内的纤溶系统受到抑制,血栓溶解能力下降,这进一步加剧了血栓的形成和扩展。PIC是纤溶酶与α2纤溶酶抑制剂结合形成的复合物,反映了纤溶系统的激活情况。PIC水平升高表明纤溶酶的大量生成,提示体内存在血栓形成和纤溶过程的活跃。然而,PIC的过度升高也反映了纤溶系统的过度抑制,提示血栓无法有效溶解。本次研究结果分析,VTE≥3分组PIC浓度显著升高,说明患者体内的纤溶系统在血栓形成后被激活,但由于抑制剂的作用,纤溶过程受阻,导致血栓无法有效清除。本次研究中,VTE≥3分组TM 、PIC、TAT浓度均显著高于对照组,表明VTE患者体内的凝血和纤溶系统均处于异常状态,具体表现为TAT、TM、PIC的显著升高,反映VTE患者体内凝血酶生成增加、内皮细胞损伤、纤溶系统紊乱等病理过程。
所有血栓标志物(TM、PIC、TAT、t-PIAC)均表现出显著的随时间变化趋势(
P<0.001),提示两种治疗方案均能有效改善血栓形成状态。PIC水平在两组间存在统计学差异,观察组2在治疗1周后仍保持较高水平(
P<0.05)。t-PIAC在抗凝溶栓组治疗后24 h内显著升高(
P<0.05),提示溶栓治疗可能更早激活纤溶系统。TM表现出显著的时间×组间交互效应(
P<0.001),表明两种治疗方案对血管内皮损伤标志物的改善轨迹不同(
P<0.05)。TM是内皮细胞损伤的标志物,其水平升高表明血管内皮受损。抗凝溶栓治疗通过溶解血栓和改善血流,减轻了对内皮细胞的进一步损伤,从而促使TM水平下降。尿激酶作为溶栓药物,能够直接分解纤维蛋白,减少血栓对内皮的压迫和损伤,因此观察组2的TM水平下降更为显著。TM通过与凝血酶结合,抑制其促凝活性并激活蛋白C系统,发挥抗凝作用。抗凝溶栓治疗通过溶解血栓,减少对内皮细胞的刺激和损伤,从而降低TM的释放和血浆浓度
[12]。观察组2的TAT在治疗后的下降幅度更大,且在3 d和1周后水平低于观察组1。TAT是凝血酶生成的标志物,其水平升高表明凝血系统的激活和高凝状态。抗凝溶栓治疗通过抑制凝血酶的生成和活性,减少了TAT的形成,从而降低了血浆中的TAT浓度。抗凝药物(如低分子肝素和普通肝素)通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性,抑制凝血酶的生成和活性,而尿激酶通过溶解血栓,减少凝血酶的进一步生成
[13-14]。因此,抗凝溶栓治疗在抑制凝血酶生成和降低TAT水平方面具有协同作用。观察组2的t-PAIC在治疗1周后下降幅度更大,且最终水平低于观察组1。t-PAIC是纤溶系统紊乱的标志物,其水平升高表明纤溶系统的抑制和血栓溶解能力下降。抗凝溶栓治疗通过激活纤溶系统,促进血栓溶解,从而降低了t-PAIC的水平
[15]。尿激酶作为纤溶酶原激活剂,能够直接激活纤溶酶原,生成纤溶酶,从而溶解纤维蛋白,减少血栓形成。同时,抗凝药物通过抑制凝血酶的生成,减少对纤溶系统的抑制,从而进一步降低t-PAIC的水平
[16-18]。PIC是纤溶酶生成的标志物,其水平升高表明纤溶系统的激活和抑制。抗凝溶栓治疗通过促进纤溶酶的生成和抑制其抑制剂,从而降低PIC的水平。纤溶酶的生成和活性受到α2纤溶酶抑制剂的调控,抗凝溶栓治疗通过激活纤溶系统,促进纤溶酶的生成,同时减少抑制剂的活性,从而降低PIC的水平
[13,19]。观察组2由于联合使用了尿激酶,在促进纤溶酶生成和降低PIC水平方面表现出更显著的效果。
4 结论
新型血栓分子标志物在评估血栓风险和疾病状态方面具有重要的临床价值,新型血栓分子标志物联合VTE风险评估量表不仅可以有效评估静脉栓塞患者的血栓风险和疾病状态,还能在治疗过程中动态监测疗效,为临床治疗决策提供科学依据。抗凝溶栓治疗在改善血栓标志物水平和患者预后方面表现出更好的效果。
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