代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)是指存在一种或者多种心脏代谢危险因素但与酒精摄入无关的脂肪性肝病。MASLD包括脂肪变性;代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎、肝纤维化以及肝硬化;脂肪性肝炎相关的肝细胞癌
[1]。数据表明MASLD在中国的患病率约为28.77%
[2]。MASLD以前称为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)。NAFLD是指在遗传和长期营养过剩相互作用下而诱发的慢性代谢应激性肝损伤
[3]。随着NAFLD的深入研究,代谢功能障碍在临床上逐渐地成为肯定性诊断标准,此外,NAFLD中含有“alcoholic”污名化术语,许多专家学者一致认为有必要对NAFLD进行更名。亚太肝病学会于2020年首次发布了代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD)诊疗指南,推动了NAFLD更名为MAFLD。2023年,美国肝病学会提议将NAFLD正式更名为MASLD
[4]。相比于NAFLD, MASLD更能准确地反映遗传、环境、饮食、代谢等多方面因素的相互作用,为临床提供更全面的定义。同时MASLD更能预测心血管疾病和肝脏的不良结局,也纠正了人们对于内分泌异常、心血管疾病、糖尿病等不会影响脂肪性肝病的误区。而相对于MAFLD,MASLD更加强调代谢性心血管的危险作用
[3]。目前临床上尚无美国食品药品监督管理局批准的治疗MASLD的药物
[5],临床西医用药陷入窘境。因此,寻找安全有效价廉的药物显得尤为重要。中医药防治MASLD疗效显著。但是各医家临床用药经验不统一,用药规律不明确,因此尚未能总结出标准化的用药经验供临床参考。古今医案云平台是一个收集了40万医案的网络平台
[6]。它能够用于分析各医家的临床经验,总结症状-证候-用药的临床规律。
因此,现利用古今医案云平台探索MASLD的中医防治规律,为临床治疗MASLD提供有效的指导。
1 资料和方法
1.1 资料来源
此次研究数据来源于中国知网、万方数据、维普资讯和中国生物医学文献服务系统数据库,检索时间范围是“收录起始日期/2024-12-04”,检索语种不限定,检索文献类型是“期刊论文”。检索的主题词是“Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease” or “MASLD” or “代谢功能障碍相关脂肪性肝病” 或 “Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease” or “MAFLD” or “代谢相关脂肪性肝病” 或 “非酒精性脂肪性肝病” or “Non-alcoholic Fatty Liver Disease” or “NAFLD” or “非酒精性单纯性脂肪肝” or “Non-alcoholic simple fatty liver” or “NAFL” or “非酒精性脂肪性肝炎” or “Non-alcoholic steatohepatitis” or “NASH” 和 “证” or “证型” or “证素” or “辨证”,检索后对结果进行去重处理。
1.2 纳入标准
纳入标准为:①文献中含有中医医案,且医案中相关信息完整;②以MASLD或MAFLD或NAFLD为主要诊断;③以口服中药方剂治疗为主(包括中西医结合治疗);④医案中患者多次复诊的,取首诊中药处方。
1.3 排除标准
排除标准为:①综述、系统综述、基础研究、临床研究、数据挖掘类型的文献以及无中医医案的文献;②重复文献或处方重复文献;③非以口服中药汤剂为主要治疗方式的文献;④医案中临床症状、中医证型、中药组成不完整的文献。
1.4 数据规范化处理
究者分别独立地提取纳入文献中医案的临床症状、中医证型、舌脉象和中药处方等数据,并录入Excel 2016中建立原始数据库。完成后两人交叉核对,核对无误后对原始数据库中含义相同的不同名称证型参照国家标准《中医临床诊疗术语》第2部分:证候
[7]进行统一规范化处理。对原始数据库中处方的中药参照2020年版《中华人民共和国药典》
[8]和中国中医药出版社“十三五”规划教材《中药学》
[9]进行统一规范化处理。例如,“白芥子”规范为“芥子”;“田基黄”规范为“地耳草”;“豆卷”规范为“大豆黄卷”;“醋香附”规范为“香附”;“三七粉”规范为“三七”;“生甘草”“炙甘草”规范为“甘草”等。对于药典和教材中均未记录的药物如六月雪、绿豆衣、赶黄草、黄皮叶、省头草和石椒草等用原名。完成数据库规范化处理后经第三方重复核对,确保准确规范化处理数据。
1.5 数据挖掘和分析
将1.4节中规范化后的Excel数据库导入古今医案云平台V2.3.9,采用“医案标准化”功能对数据进行再一次规范化处理,然后将数据加入分析池,利用统计分析、关联分析、聚类分析、社团分析和复杂网络功能进行数据挖掘和分析。最后把其中统计分析的结果导入Origin 2021和Adobe Illustrator 2024中作图。
2 结果分析
2.1 数据筛选结果
共检索出1 748篇文献,去重后根据标准共纳入80篇文献,得到88例中医医案,提取中药方剂88首。
2.2 MASLD的症状统计分析
MASLD患者的临床症状以胁胀最为常见,其余的高频临床症状依次为乏力、纳呆、腹胀、尿黄、肥胖、口干、胁痛、小便正常、困倦,如
图1所示。
2.3 MASLD的舌象统计分析
MASLD患者的舌质以暗舌和红舌常见,其次是齿痕舌、胖大舌、淡舌与淡红舌;舌苔以腻苔为主,其余的高频舌苔依次为白苔、黄苔、厚苔、薄苔;如
图2所示。
2.4 MASLD的脉象统计分析
MASLD患者的脉象以中以弦脉出现次数最多,其余高频脉象依次为滑脉、细脉、沉脉、数脉。如
图3所示。
2.5 MASLD的证型统计分析
MASLD患者最常见的证型为肝郁脾虚证,其次是痰瘀互结证,其余频次大于3的证型依次为痰湿内阻证、湿热瘀滞证、湿热内蕴证、痰浊内蕴证、痰浊瘀阻证,如
图4所示。
2.6 MASLD的证素统计分析
证素包括病位证素和病性证素,MASLD患者的病位证素以脾为主,其次为肝;病性证素以气虚、痰、湿和气郁多见,其余频次大于10的高频病性证素依次为热、血瘀、瘀滞。如
图5所示。证素统计分析结果与证型统计分析结果相符,病位多在脾和肝,病性多为气虚、痰和湿。
2.7 MASLD的用药统计分析
MASLD用药以利水渗湿、清热解毒、燥湿化痰的中药为主,排名前10的高频中药依次为茯苓、山楂、白术、柴胡、丹参、甘草、陈皮、荷叶、泽泻、半夏,如
图6和
图7所示。中药四气以温、平、微寒为主;中药五味中苦最多,其次是甘和辛;中药归经主要是脾经,其次为肝经和胃经,如
图8~
图10所示。
2.8 MASLD的证型-症状关联分析
在“关联分析”功能下,选择分析项为中医证候-临床表现,置信度为0.3,支持度为0.03,版本为无角药。共得到26组证型-症状关联分析结果,关联度较高的为肝郁脾虚证-乏力、肝郁脾虚证-胁胀、肝郁脾虚证-纳呆。证型-症状关联分析图和共现度前10的结果分别如
图11和
表1所示。
2.9 MASLD的药对关联分析
选择“关联分析”功能,分析项为中药-中药,置信度为0.7,支持度为0.3,版本为无角药。共得到5组药对关联分析结果,关联度最高的核心药对为白术-茯苓,其次为荷叶-茯苓、柴胡-茯苓。中药-中药关联分析图和关联分析结果分别如
图12和
表2所示。
2.10 MASLD的中药聚类分析
采用“聚类分析”功能,选用“欧氏距离”和“最长距离法”,筛选出频次前10的中药进行聚类分析。得到MASLD常用的4类中药,第1类:健脾祛湿的白术、茯苓;第2类:疏肝活血解郁的柴胡、丹参;第3类:化浊降脂的泽泻、山楂、荷叶;第4类:燥湿化痰的甘草、陈皮、半夏;如
图13所示。
2.11 MASLD的证型-症状社团分析
在“社团分析”功能下,选择“中医证候-临床表现”选项进行分析,得到11个社群。最主要的一个社群是以肝郁脾虚证为中心,相关联的症状有胁胀、隐痛、乏力、抑郁、纳呆、大便溏薄、肥胖、口臭等。痰瘀互结证则与痛处固定、入夜痛甚、腹胀、睡眠表浅、大便黏腻不爽、月经量少、经血挟块等症状密切相关。其余证型-症状社团联系如
图14所示。
2.12 MASLD的证型-中药社团分析
选择“社团分析”功能的“中医证候-中药”选项进行分析,共得到5个社群。肝郁脾虚证与痰瘀互结证、肝气郁滞证、肝经湿热证、痰湿内蕴证、湿浊阻滞证、痰热蕴结证、痰瘀滞络证相关,同属于一个社群。与肝郁脾虚证密切相关的中药有茯苓、白术、山楂、柴胡、丹参、荷叶、泽泻、白芍、陈皮、香附、六神曲、砂仁等。其余证型-中药社团联系如
图15所示。
2.13 MASLD的复杂网络分析
利用“复杂网络分析”功能,选择“中医证候”“中药”分析项、“多尺度的backbone网络算法”类型、边权重为5以及置信度为0.3。得出治疗MASLD肝郁脾虚证的核心药物包括:茯苓、白术、柴胡、山楂、丹参、荷叶、泽泻、白芍等;而痰瘀互结证则常用茯苓、丹参、白术、荷叶、山楂等中药进行治疗,如
图16所示。
3 讨论
MASLD作为目前最普遍的慢性肝病,全球的患病率超30%
[10]。MASLD常见症状与NAFLD的常见症状相似,部分患者可出现肝区不适,食欲不振、乏力、嗳气等症状。体重异常尤其是超重和肥胖是导致MASLD的重要因素
[11]。为贯彻党中央决策部署,落实《健康中国行动(2019—2030年)》有关工作要求,国家卫生健康委员会等部门于2024年印发了《“体重管理年”活动实施方案》
[12]。在方案中明确提出要发挥中医药在体重管理中的重要支撑作用。用中医药知识及技术指导人们健康饮食、运动保健、起居调摄,进而控制体重,这间接起到防治MASLD的作用。在临床上,MASLD是中医的优势病种。根据临床表现可归属为中医的肝癖、胁痛、积聚、痰浊、湿阻、痰证、肝着等范畴
[13-14]。据古籍《难经·五十六难》记载:“肝脏之积,名曰肥气”
[15],这是MASLD的最早古籍记载。中医认为MASLD常见病因有嗜食肥甘厚腻,此外还包括情志失调、先天禀赋不足等。病位主要在肝脾肾。肝主疏泄, 喜条达而恶抑郁,情志失调,肝失疏泄,肝体受损,木旺克土,出现肝郁脾虚。脾为生痰之源,脾主运化,若失健运,痰液积聚。久病伤肾,肾气失司,肾又为生痰之本,痰湿积聚、伤及肝脏,肝脾肾三脏相互作用,进而引发肝癖。肝癖常见证型有肝郁脾虚,治法为疏肝健脾,这与本文结果相一致。
古今医案云平台是借助新兴计算机网络技术,使用关联分析、层次聚类等多种算法,对疾病的舌象、脉象、证型、症状、中药等信息进行数据挖掘与分析,探讨病、证、四诊、用药等多维度关系,并将结果可视化呈现的一个平台。利用古今医案云平台,对88例MASLD中医医案进行了统计、关联、聚类、社团和复杂网络分析,总结了MASLD的常见症状、常见证候、用药规律以及之间的关系,更加全面地展示了MASLD的辨证论治规律。此次研究发现,MASLD以胁胀、乏力、纳呆为主要症状。这与以往临床报道的MASLD症状相一致
[16],可为临床实践提供数据支持与参考。最常见的舌质是暗舌(41次),其次是红舌(40次)和齿痕舌(32次)。在88例医案中发现腻苔频次最多(74次),其次是白苔(49次)和黄苔(36次)。脉象分析数据表明弦脉(63次)最为普遍。而肝郁脾虚证(36次)是最常见的证型。以及使用率最高的中药为茯苓(58次)、紧跟其后的是山楂(50次)。临床实践发现,现代人生活节奏紧凑,精神压力巨大,许多人无法调畅自我情绪,情绪抑郁,肝失疏泄,气滞、痰瘀内生,损伤肝脏。饮食上过食辛辣、生冷、肥甘厚腻,中伤脾胃,脾胃虚弱,运化失司,痰湿积聚。加之生活作息不规律,伤及肝肾。因此,许多名医认为肝脾肾三脏虚为本,痰气瘀三邪实为标,肝郁脾虚、痰瘀互结是主要病机
[17-18]。而调整生活作息和饮食习惯,释放生活压力,保持乐观情绪,适当的有氧运动等在MASLD的防治中也显得尤为重要。
中医诊治强调辨证论治和整体观念
[19]。在防治MASLD上应注重理法方药融为一体,症状-证型-方药环环相扣。结合MASLD的症状、证型和用药规律,采用社团分析方法(将颜色或者Cluster ID相同的归为同一个社群)以及复杂网络分析方法进行分析,结果如下。
(1)胁胀、纳呆、乏力、抑郁、大便溏薄等为MASLD肝郁脾虚证的常见症状,在治疗上常用柴胡、白芍、茯苓、枳壳、白术、山楂、陈皮、甘草、香附(柴胡疏肝散加减)等药物,这与临床试验和基础研究结果相一致。在一项NAFLD临床试验中发现
[20],柴胡疏肝散治疗后患者的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等指标均有所改善且比多烯磷脂酰胆碱胶囊效果更明显。Lei等
[21]研究发现,在NAFLD小鼠上,柴胡疏肝散能够化浊降脂,减少肝脏内脂肪堆积、抑制脂质过氧化和抗炎,起到保肝护肝的作用。
(2)痛处固定、入夜痛甚、夜寐不安、腹胀、神疲、大便粘腻不爽等是MASLD痰瘀互结证的主要症状,常用柴胡、茯苓、薏苡仁、丹参、陈皮、白术、半夏、泽泻、荷叶、甘草等(二陈汤加减)进行治疗。有研究表明
[22],在痰瘀互结型MAFLD患者中,二陈汤联合活血化瘀的药物,能够有效地改善患者的总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等相关指标,起到降低患者血脂的作用。这为治疗MASLD提供了临床思路。
“人工智能+医疗健康”是近年来的热点话题,今后可将舌象、脉象与现代计算机技术以及人工智能技术相结合,或者对口腔微生物进行RNA测序,探讨口腔微生物与舌象的关系。也可以收集大量的MASLD舌象和脉象信息建立光学信息库与脉象信息库。进而减少因个人经验主义引起的诊断偏倚,为MASLD的诊断提供科学依据,促进精准医学的发展。
4 结论
基于古今医案云平台,对88例MASLD医案的临床症状、舌脉象、中医证型、用药进行了数据挖掘和分析,得到以下结论。
(1) MASLD的临床表现以胁胀和乏力为主,舌脉象以暗舌和红舌、腻苔、弦脉为主,常见证型为肝郁脾虚证和痰瘀互结证。
(2)在治疗MASLD时,中药以利水渗湿药为主,白术-茯苓为核心药对,肝郁脾虚证常用柴胡疏肝散加减,痰瘀互结证常用二陈汤加减。
研究结果为临床治疗提供了全面直观的参考。但是,本次研究仍然存在许多不足,如收集的数据有限,没有对年龄和地域进行剖层分析,未能对中药剂量、中药炮制方法以及药物配伍的君臣佐使关系进行深层次的数据挖掘。今后将进行动物、细胞实验研究以及临床验证,进一步完善中医药防治MASLD的研究。
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